Αδιαμφισβήτητα, η ιστορική φυσιογνωμία της Θεσσαλονίκης είναι συνδεδεμένη κυρίως με τη βυζαντινή ζωή της.
Πάνω στα τείχη και τις σωζόμενες επιγραφές καταγράφεται η πολυτάραχη ιστορία της πόλης.
Η περιτειχισμένη πόλη με τα μνημεία της εύλογα μπορεί να χαρακτηριστεί ως ανοιχτό βυζαντινό μουσείο.

Το 379 μ.χ. ο Αυτοκράτορας Θεοδόσιος χρησιμοποιεί τη Θεσσαλονίκη ως βάση των εκστρατειών του απέναντι στους Γότθους. Το 413 μ.χ. κατασκευάζεται ο Ιερός Ναός του Αγίου Δημητρίου, προστάτη της πόλης και οι επόμενοι αιώνες χαρακτηρίζονται απο προσπάθειες εχθρών να καταλάβουν την πόλη.

Από τον 7ο έως τον 10ο αι η Θεσσαλονίκη, θα βιώσει όλες τις φάσεις και τις πτυχές των εξελίξεων, συχνά με πρωταγωνιστικό ρόλο, γεγονός που επιβεβαιώνει απόλυτα τη μεγάλη της σημασία και θέση στη δομή του κράτους. Ήταν η πύλη προς τα Βαλκάνια για την ιδεολογική, πολιτιστική αλλά και θρησκευτική επιρροή του Βυζαντίου. Ο εκχριστιανισμός των Σλάβων από τους Βυζαντινούς στάθηκε ένα σημαντικό γεγονός που σημάδεψε όχι μόνο την εποχή του, αλλά και τους αιώνες που ακολούθησαν.

Από τη Θεσσαλονίκη κατάγονταν οι αδελφοί Κύριλλος και Μεθόδιος που προσέφεραν το ιεραποστολικό τους έργο στους Σλάβους.

Η άλωση της πόλης από τους Νορμανδούς το 1185 και η κατοχή της από τους Λατίνους για δύο δεκαετίες μετά το 1204 ανέστειλαν προσωρινά αλλά δεν ανέκοψαν την πολιτιστική εξέλιξη. Η καλλιτεχνική και φιλολογική παραγωγή ήκμασε κατά την Κομνήνεια περίοδο και έφθασε στο απόγειό της κατά την εποχή των Παλαιολόγων. Η στροφή προς την ελληνική κλασσική παιδεία με τη μελέτη των αρχαίων κειμένων ανέδειξε στοιχεία ανθρωπισμού και οδήγησε στην Παλαιολόγεια Αναγέννηση, στα γράμματα και την τέχνη της εποχής. Είχαν μεσολαβήσει, ωστόσο, σοβαρά θεολογικά και κοινωνικά ζητήματα, όπως οι Ησυχαστικές έριδες και το κίνημα των Ζηλωτών που συντάραξαν την πόλη.

Η βυζαντινή μητρόπολη σώζει ικανό αριθμό ιστάμενων μνημείων λατρευτικού χαρακτήρα. Σε κάθε γειτονιά έμεινε και κάποιο από τα βυζαντινά ή μεταβυζαντινά μνημεία της, στοιχεία αλλοτινών καιρών, όταν η πόλη ήταν συμβασιλεύουσα μιας άλλοτε κραταιάς και άλλοτε φθίνουσας βυζαντινής αυτοκρατορίας ή αργότερα κέντρο της τουρκοκρατούμενης βαλκανικής χερσονήσου.

Η πόλη είχε την τύχη να διασώσει κυρίως μόνον τα μνημεία του λαμπρού θρησκευτικού της παρελθόντος.