Στα χρόνια της οθωμανικής κατάκτησης (1430 -1912) όλοι σχεδόν οι χριστιανικοί ναοί της, ενοριακοί ή καθολικά μοναστηριών, μετατρέπονται σε μουσουλμανικά τεμένη.

Η πόλη αποκτά πλέον τον αέρα της ανατολής. Τζαμιά χτίζονται στις γειτονιές της, νέα οικοδομικά συγκροτήματα, ιεροδιδασκαλεία, σκεπαστή αγορά και λουτρά που αποτελούν πλέον τους πυρήνες της νέας πραγματικότητας της πόλης. Το ήδη σε λειτουργία υδροδοτικό σύστημα με τις υπόγειες και υπέργειες κινστέρνες ενισχύεται και επεκτείνεται.

Κρήνες διακοσμημένες με περίτεχνα γλυπτά κατασκευάζονται στα δαιδαλώδη σοκάκια, στα Μπαΐρια της Άνω Πόλης για να εξυπηρετούνται οι περίοικοι και να ξεδιψούν οι περαστικοί. Τα τείχη ενισχύονται είτε με ανακατασκευές είτε με νέες προσθήκες, όπως το φρούριο του Βαρδαρίου.

Οι χριστιανοί κάτοικοι της πόλης, που κατά βάση κατοικούν στα πεδινά, χτίζουν τις εκκλησίες τους στον συνήθη για τη μεταβυζαντινή περίοδο τύπο της τρίκλιτης βασιλικής με χαμηλή δίρριχτη στέγη και προστώο.

Η Θεσσαλονίκη πλέον και μετά την εγκατάσταση κυρίως των Εβραίων προσφύγων της Ισπανίας το 1500, αποκτά έναν χαρακτήρα πολυπολιτισμικό και πολυθρησκευτικό, τον οποίο και θα διατηρήσει μέχρι και την απελευθέρωσή της.