Unter osmanischer Herrschaft (1430-1912) wurden fast alle christlichen Kirchen, Pfarreien oder katholischen Klöster in Moscheen umgewandelt.

Die Stadt erhielt einen östlichen Charakter. Moscheen wurden überall in seiner Nachbarschaft gebaut, neue Gebäudekomplexe, religiöse Schulen, Bezesteni (eine Markthalle) und Badehäuser wurden die Drehkreuze der neuen Wirklichkeit der Stadt.

Das bereits mit unterirdischen und oberirdischen Zisternen betriebene Wasserversorgungssystem wurde erweitert. Brunnen mit verzierten Skulpturen wurden entlang der labyrinthartigen Straßen, der Bairia der Ober- / Altstadt (Ano Poli), errichtet, um den  Durst der Bewohner und der Passanten zu stillen.

Die Stadtmauern wurden entweder durch den Wiederaufbau oder durch Neubauten, wie die Festung Vardaris, verstärkt. Die christlichen Bewohner der Stadt, die hauptsächlich auf dem flachen Teil der

Stadt lebten, bauten ihre Kirchen nach dem Typ, der in der nachbyzantinischen Zeit am häufigsten vorkam: die dreischiffige Basilika mit einem niedrigen Satteldach und einem Säulengang.

Nach der Umsiedlung von vorwiegend jüdischen Flüchtlingen aus Spanien im Jahr 1500 erwarb Thessaloniki einen multikulturellen, multireligiösen Charakter, den er bis zu seiner Befreiung behielt.