Sous la domination ottomane (1430-1912), presque toutes les églises chrétiennes, qu’il s’agisse d’églises paroissiales ou de catholica de monastère, sont reconverties en mosquées. La ville baigne désormais dans une atmosphère d’Orient. On bâtit de nouvelles mosquées, de nouveaux complexes architecturaux, des medreses ou médresas (écoles religieuses), des Bezesten (marchés couverts), des bains, qui constituent désormais les noyaux de la nouvelle réalité de la ville. Le système d’adduction d’eau en service, par citernes aériennes et souterraines, est consolidé et développé.

Des fontaines décorées de sculptures ouvragées ornent les ruelles enchevêtrées et les bayir (côtes) de la ville haute, desservant les riverains et abreuvant les passants. Les murailles sont fortifiées par des travaux de reconstruction ou des ajouts tels que celui du fort du Vardar.

Les chrétiens, qui résident essentiellement dans la partie basse de la ville, construisent leurs églises dans le style qui est courant dans la période post-byzantine, à savoir la basilique à trois nefs, couverte d’une toiture à double pente et à faible déclivité, et dotée d’un prostoon (« portique »). Après l’implantation des réfugiés juifs d’Espagne en 1500, Thessalonique revêt un caractère multiculturel, multireligieux et pluraliste, qu’elle conservera jusqu’à sa libération en 1912.