Negli anni della dominazione ottomana (1430-1912), quasi tutte le chiese cristiane, parrocchiali e conventuali, vennero convertite in templi musulmani. La città acquistò pertanto un aspetto orientaleggiante: nei vari quartieri cittadini vennero eretti nuovi complessi di edifici, moschee, scuole religiose, bezestenia (mercati coperti) e bagni termali, che rappresentavano da allora i nuclei della nuova realtà urbana. Il sistema idrico già esistente, costituito da cisterne sotterranee e sul livello del terreno, venne rinforzato e ampliato.

Nei vicoli labirintici dei quartieri Bairia nella Città Alta vennero costruite fontane decorate con sculture ricercate, al servizio dei residenti e per dissetare i passanti. Anche le mura vennero rinforzate con ricostruzioni oppure con nuove aggiunte, come il Forte di Vardari.

Gli abitanti cristiani della città, che per lo più occupavano la zona in pianura, eressero chiese nel tipico stile post-bizantino della basilica a tre navate con soffitto basso a doppio spiovente e portico.

Pertanto, in seguito anche all’insediamento dei profughi ebrei provenienti dalla Spagna nel Cinquecento, Salonicco acquistò quel carattere multiculturale, multi-religioso e poliedrico, che conservò fino alla sua liberazione.