Aufgrund der strategischen Bedeutung des Golfs von Thermaikos und seiner Vorteile als Wohnort entwickelten sich zahlreiche Siedlungen, angefangen in der Jungsteinzeit und der Bronzezeit. Archäologen haben Stätten aus der Eisenzeit und den späteren Epochen (9.-4. Jahrhundert v. Chr.) Ausgegraben. Laut Quellen umfassten diese Siedlungen die 26 Städte, die sich zur Stadt zusammenschlossen.

Thessaloniki wurde im Jahr 316 v. Chr. von Kassander, einem General Philipps II., als städtisches Zentrum gegründet und nach der Schwester Alexanders des Großen benannt.

Diese Aktion war Teil der Residenzpolitik der Nachfolger Alexanders des Großen und zielte auf die Schaffung mächtiger Städte an Schlüsselstandorten ab, um die Kommunikation zwischen dem Staat Makedonien und dem Rest der Welt sicherzustellen. Ein organisierter Hafen in Thessaloniki war aufgrund des schnellen Anstiegs des Handels und der Kommunikation mit fernen Ländern notwendig.

Die administrative Organisation der Stadt während der hellenistischen Ära folgte dem in anderen griechischen Städten angewandten Modell.