Die administrative Organisation der Stadt während der hellenistischen Ära folgte dem in anderen griechischen Städten angewandten Modell. Nach der Eroberung durch die Römer, die zu seinem schnellen Wachstum beitrugen, behielt es eine Art von Verwaltungsautonomie bei.

Der Bau der Via Egnatia (146-120 v. Chr.), die Dyrrachium mit Evros verbindet, hat dazu beigetragen, Thessaloniki zu einem wichtigen Handels-, Kultur- und Militärzentrum zu machen.

Während seiner Amtszeit als Cäsar errichtete Tetrarch Gaius Galerius Valerius Maximianus (250-311 AD) seinen Sitz in Thessaloniki und errichtete einen prachtvollen Palast, ein Hippodrom und einen Triumphbogen (Camara) und verwandelte die Stadt in die Hauptstadt des Balkans.

Konstantin der Große lebte in Thessaloniki 322-323 und sein Aufenthalt fällt mit der Durchführung von großen Werken in der Stadt zusammen, wie der Hafen an seinem südwestlichen Ende. Das 4. Jahrhundert war eine der größten Veränderungen für die Stadt, geprägt von der Vorherrschaft des

Christentums, beginnend mit dem Besuch des Apostels Paulus in der Stadt, und am Ende drei Jahrhunderte später, im Jahr 390, durch das Massaker von Tausenden der Thessalonicher im städtischen Hippodrom auf Befehl von Kaiser Theodosius I.

Am Ende des 5. Jahrhunderts wurde die römische Stadt in ein Zentrum des Christentums umgewandelt.