Dıraç’la Meriç’i birbirine bağlayan Egnatia Yolu’nun yapımı (MÖ 146-120), Selanik’in büyük bir ticari, politik ve askeri merkez haline gelmesinde önemli rol oynar. Tetrarşi hükümdarı Gaios Galerios Valerios Maksimianos (MÖ 250-311), sezarlık süresi boyunca, Selanik’i kendine merkez seçer. Görkemli imparatorluk sarayını, hipodromu ve zafer takı Kamara’yı inşa ederek; kenti, Balkanlar’ın başkenti haline getirir.

322-323 yıllarında Selanik’te kalan Büyük Konstantinos, çok önemli eserlere imza atar. Bunlardan biri de, kentin güneybatısına inşa edilen limandır. 4. yüzyıl, kent için değişimler dönemidir. Apostolos Pavlus’un kente uğrayışından üç yüzyıl sonra, Selanik artık tamamen Hristiyanlaşmıştır. 390 yılında ise İmparator 1. Theodosious’un emriyle, kentin hipodromunda binlerce Selanikli’nin katledilmesi de aynı yüzyıla damgasını vurur. 5. yüzyıl sonlarına kadar Roma kentinin, bir Hristiyanlık merkezine dönüşümü tamamlanır.