La costruzione della Via Egnazia (146-120 a.C.), che collegava Durazzo al fiume Evro, contribuì a dare rilievo a Tessalonica come centro di grande importanza commerciale, politica e militare. Il tetrarca Gaio Galerio Valerio Massimiano (250-311 d.C.), che durante il suo incarico di Cesare si stabilì a Tessalonica, vi fece costruire un maestoso palazzo, l’ippodromo e l’arco di trionfo (Kamara), rendendo la città la capitale dei Balcani.

La permanenza di Costantino il Grande a Tessalonica negli anni 322-323 è legata all’attuazione di opere cittadine in grande scala, come il porto, alla sua estremità sud-occidentale. Il IV secolo coincide con un periodo di cambiamenti per la città, infatti è caratterizzato dalla predominanza definitiva del cristianesimo, dopo più di tre secoli dal passaggio dell’Apostolo Paolo in città. Inoltre a fine secolo, l’anno 390 è contrassegnato dal massacro di migliaia di abitanti tessalonicesi nell’ippodromo cittadino, per ordine dell’imperatore Teodosio I. Alla fine del V secolo fu completata la sua trasformazione da città romana a centro cristiano.