Ο 20ος αιώνας επεφύλασσε πληθώρα αλλαγών στη Θεσσαλονίκη.

Το 1912 η Θεσσαλονίκη απελευθερώνεται και προσαρτάται στο Ελληνικό κράτος.

Σε διάστημα λίγων δεκαετιών διαδραματίζονται στην πόλη σημαντικά ιστορικά γεγονότα. Μέχρι τα μέσα του 20ου αιώνα έχει αλλάξει ριζικά η όψη, η έκταση αλλά και ο πληθυσμός της. Κατά τη διάρκεια του 1ου Παγκοσμίου Πολέμου η Θεσσαλονίκη αποτέλεσε το στρατιωτικό κέντρο επιχειρήσεων του Μακεδονικού Μετώπου.

Έναν χρόνο αργότερα, το 1917, μία καταστροφική πυρκαγιά θα αφανίσει όλο το κέντρο. Η Θεσσαλονίκη δεν θα είναι ποτέ πια η ίδια: 73.000 άνθρωποι μένουν άστεγοι, χάνονται ανεπιστρεπτί περιουσίες, σπίτια και καταστήματα και μαζί μ’ αυτά μια πολύτιμη κληρονομιά του περασμένου αιώνα.

Η πολιτική κατάσταση των Βαλκανίων παραμένει εύφλεκτη όσο ποτέ και οδηγεί πρόσφυγες από τις γύρω περιοχές και από τον ελληνισμό της ανατολής στην Θεσσαλονίκη. Αποκορύφωμα αποτελεί το 1922, όταν με την υπογραφή της συνθήκης της Λωζάνης και την απόφαση ανταλλαγής πληθυσμών, συρρέουν χιλιάδες πρόσφυγες από τη Μικρά Ασία. Ταυτόχρονα η πόλη αδειάζει από τον μουσουλμανικό της πληθυσμό. Κι ενώ δεν έχουν ακόμη αποκατασταθεί οι ζημιές της πυρκαγιάς, οι πρόσφυγες εγκαθίστανται σε ναούς, στα καμένα, στις ανεκμετάλλευτες γωνιές των τειχών της πόλης, σε στρατόπεδα που είχαν εγκαταλειφθεί από τους συμμάχους. Κυρίως όμως δημιουργούνται νέοι οικισμοί, νέες γειτονιές, νέα περίχωρα. Κάποτε τα 26 αρχαία πολίσματα δημιούργησαν τη Θεσσαλονίκη, τώρα μια νέα Θεσσαλονίκη επεκτείνεται πέρααπό τα όρια αιώνων και διασκορπίζεται ολόγυρα σε νέους οικισμούς.

Η πρώην Συμβασιλεύουσα μετατρέπεται σε Πρωτεύουσα των Προσφύγων.

Το 1941 επέρχεται η γερμανική κατοχή. Μαύρες σελίδες προστίθενται στην τοπική ιστορία. Το 1943 χιλιάδες Εβραίοι της Θεσσαλονίκης μεταφέρονται με τρένα στα ναζιστικά στρατόπεδα και η κοινότητα της πόλης σχεδόν αφανίζεται.

Ο εμφύλιος πόλεμος που ακολουθεί δεν αφήνει ατάραχη την πόλη. Μεταπολεμικά η Θεσσαλονίκη γίνεται εκ νέου πόλος έλξης. Πλήττεται από κύμα αστυφιλίας και από ανάγκη στέγασης των νέο αφιχθέντων. Κατεδαφίζονται προπολεμικά κτίρια που είχαν διασωθεί και αλλάζει πάλι όψη η πόλη: οι πολυκατοικίες αποτελούν πια το σταθερό σκηνικό της.

Το 1978 ένας ισχυρός σεισμός πλήττει την πόλη και αφήνει πίσω του ερείπια και θύματα. Τη δεκαετία του 1990, με την κατάρρευση του ανατολικού μπλοκ συρρέουν οικονομικοί μετανάστες στην πόλη.

Το 1997 και για ένα χρόνο η Θεσσαλονίκη ανακηρύσσεται Πολιτιστική Πρωτεύουσα της Ευρώπης.

Το 2012 γιορτάζει τα εκατό χρόνια από την απελευθέρωσή της και κερδίζει τον τίτλο της Πρωτεύουσας Νεολαίας της Ευρώπης για το 2014.