20. yüzyıl birçok değişime gebedir.

Selanik 1912’de bağımsızlığını kazanarak, Yunan Devleti’ne katılır.

Kentte, kısa zaman içinde önemli tarihi olaylar cereyan eder. 20. yüzyılın ortalarına kadar çehresi, boyutu ve nüfusu önemli ölçüde değişir.

1. Dünya Savaşı sırasında Selanik, Makedonya Cephesi harekâtının askeri merkezi olur. İngiltere Fransa Dostluk Anlaşması müttefiklerinin oluşturduğu meşhur Anadolu Harekâtı da burada kurulur.

Bir yıl sonra, 1917’de çıkan korkunç yangın, kentin tüm merkezini yok eder. Selanik bir daha eskisi gibi olmayacaktır: 73.000 kişi evsiz kalır. Sayısız mal varlığı, ev ve dükkân, dönüşü olmayan bir şekilde yok olur. Bunlarla beraber kentin önceki yüzyıldan kalan tüm değerli mirası da tarihe karışır. Balkanlarda hüküm süren politik durumun hiç olmadığı kadar alevlenmesi, çevre bölgeler ve doğudaki Yunan nüfusunun Selanik’e göç etmesini iyice tetikler. 1922 yılında Lozan Anlaşması’nın imzalanması ve nüfus mübadelesi kararının uygulanmasıyla Küçük Asya’dan binlerce mültecinin akın etmesi, göçü doruğa çıkarır.

Aynı zamanda kent, Müslüman nüfusunu kaybeder. Yangının yol açtığı zararlar henüz tamir edilmemişken mülteciler kiliselere, yanmış evlere, kent surlarının kullanılmayan bölgelerine, müttefiklerin terk ettiği askeri kamplara yerleştirilir. Bu arada yeni beldeler, yeni mahalleler ve yeni yerleşim bölgeleri kurulur. Bir zamanlar 26 beldeden oluşan Selanik kenti, artık yüzyılları aşmakta ve yeni beldelere yayılarak, sürekli büyümektedir. Eskiden ikinci bir başkent görevi gören Selanik, artık bir “Mülteciler Başkenti” haline gelmiştir.

1941 yılında Alman işgali başlar. Kentin tarihine kara sayfalar eklenir. 1943 yılında trenlere bindirilen binlerce Selanik Yahudisi, Nazi kamplarına götürülür ve kentin Yahudi cemaati hemen hemen yok edilir.

Bunu izleyen iç savaş, kenti bir türlü rahat bırakmaz.

Savaş sonrasında, Selanik yeniden bir cazibe merkezi haline gelir. Şehircilik akımı ve yeni gelen kişilerin barınma ihtiyacı, kenti altüst eder. O güne kadar felaketlere göğüs germiş olan Selanik, savaş öncesi binaların yıkılmasıyla yine çehre değiştirir: kenti artık apartmanlar süslemektedir.

Selanik 1997 yılında, bir yıllığına Avrupa Kültür Başkenti ilan edilir. 2012 yılında bağımsızlığının yüzüncü yılını kutlar ve 2014 yılında da Avrupa Gençlik Başkenti unvanını kazanır.