Das 20. Jahrhundert brachte für Thessaloniki eine Reihe von Veränderungen mit sich.

Im Jahr 1912 wurde Thessaloniki aus dem Osmanischen Reich befreit und an den griechischen Staat angeschlossen.Innerhalb weniger Jahrzehnte fanden große historische Ereignisse in der Stadt statt.Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts hatte sich die Stadt radikal in Bezug auf Image, Größe und Bevölkerung verändert. Im Jahr 1917 wurde das gesamte Zentrum der Stadt durch ein verheerendes Feuer zu Asche verbrannt.

Thessaloniki war nie dasselbe: 73.000 Menschen wurden obdachlos, ganze Vermögen, Häuser und Geschäfte wurden zerstört und das unbezahlbare Erbe des 19. Jahrhunderts verschwand.Die politische Situation auf dem Balkan ist nach wie vor volatil und führt Flüchtlinge aus den umliegenden Regionen und Griechen aus dem Orient nach Thessaloniki. Mit dem Vertrag von Lausanne und der Entscheidung für einen Bevölkerungsaustausch zwischen Griechenland und dem Osmanischen Reich erreichte diese Migration 1922 ihren Höhepunkt. Dies führte zu einem Zustrom von Tausenden von Flüchtlingen aus Kleinasien und zur gleichen Zeit verlor die Stadt ihre muslimische Bevölkerung.

Die Stadt war nach dem Brand noch nicht wieder aufgebaut worden, deshalb mussten sich Flüchtlinge in Kirchen niederlassen, in entweihten Gebäuden, an ungenutzten Ecken der Stadtmauern und in von den Alliierten verlassenen Militärlagern.Neue Siedlungen, neue Nachbarschaften und neue Vorstädte wuchsen jedoch.Thessaloniki bestand einst aus 26 antiken Städten; das neue Thessaloniki erstreckte sich nun über die Jahrhunderte und überall in neuen Siedlungen. Die ehemalige Co-Hauptstadt wurde zur Flüchtlingshauptstadt.

Der Zweite Weltkrieg fügte der lokalen Geschichte dunkle Seiten hinzu.

Im Jahr 1943 wurden Tausende von Thessalonikis Juden gesammelt und in Nazi-Konzentrationslager in Deutschland geschickt. Die jüdische Gemeinde der Stadt wurde fast vernichtet.

Der nachfolgende Bürgerkrieg, der sich nach dem Zweiten Weltkrieg in Griechenland ereignete, wirkte sich auch auf die Stadt aus.

Im Jahr 1978 erlitt die Stadt ein starkes Erdbeben und hinterließ Ruinen und Opfer.

In den 1990er Jahren, mit der Auflösung des Ostblocks der Sowjetunion, kamen zahlreiche Wirtschaftsmigranten in die Stadt.

1997 war Thessaloniki die Kulturhauptstadt Europas.

Im Jahr 2012 feierte die Stadt das 100-jährige Jubiläum ihrer Befreiung und gewann den Titel der Europäischen Jugendhauptstadt für 2014.