В годы Османского завоевания (1430-1912) почти все его церкви, приходские или католические монастыри превращаются в мусульманские мечети.
Теперь город приобретает восточный облик. Мечети строятся в  кварталах, новостройках, дворах, крытых рынках и банях, которые теперь являются ядрами новой реальности города. Укрепляется и расширяется система водоснабжения с подземными и верхними цистернами.
Фонтаны, украшенные декоративными скульптурами, построены в лабиринтных аллеях, в Верхнем городе, строятся чтобы снобжать прохожих водой. Стены укрепляются либо перестройкой, либо с помощью новых добавок, таких как крепость Вардар.

Христианские жители города, которые в основном живут в низинах, строят свои церкви в типичном для периода пост-византийском стиле трехэтажной базилики с низкой скатной крышей и крыльцом.

Салоники, после прихода еврейских беженцев из Испании в 1500 году, приобретают многокультурный и многоконфессиональный характер, который он будет поддерживать до своего освобождения.