Город Салоники стали столицей одной из четырех провинций, на которые Македония была разделена римлянами после краха македонского государства в 149 году до нашей эры. Но он сохранил административную автономию, которая способствовала ее быстрому росту. Начался цветущий период, и город стал самым важным из Македонии.

Строительство автострады Эгнатия (146-120 гг. До н.э.), которая соединяла  Дирракио с Эвросом, помогла продвинуть Салоники в большом коммерческом, политическом и военном масштабе. Тетрархис Гайос Галериос Валериос Максимиос (250-311 гг. Н. Э.) во время своего пребывания в должности Цезаря установил здесь свое место. Он основал великолепный дворец, ипподром, триумфальную арку (Камара) и возвел город в столицу Балкан.

В 50 г. н.э. апостол Павел прибыл в город, усиливая тенденцию к созданию христианской общины, которая была создана в середине 3-го века нашей эры.

Канун Константина Великого в Салониках с 322 по 323 год, связан с реализацией крупномасштабных работ в городе, таких как порт на юго-западном конце. Четвертый век стал периодом перемен для города. Он характеризуется окончательной распространенностью христианства, по крайней мере, на протяжении трёх столетий после прохода Апостола Павла из города. По истечении его срока, в 390 году, он будет отмечен массовым убийством тысяч местных жителей на городском ипподроме по приказу императора Феодосия I.

До конца 5 в. проходило превращение римского города в христианский центр.